La cubierta es de crucería simple en los dos primeros tramos de la nave central en consonancia con su
carácter gótico temprano, y con ligaduras longitudinales en los restantes reflejando la influencia del taller de la catedral. El tipo de bóvedas se complica en sucesivas intervenciones: la capilla de Santa Ana se cubre en el siglo XVI con bóveda de terceletes mientras que la de San Antonio de Padua y la sacristía presentan bóvedas con nervios combados construidas en el siglo XVIII.
En su origen y quizá hasta mediados del siglo XVII, el acceso a la iglesia se encuentra a los pies de la nave central -y es destacable que este tramo presenta bóveda de arista y arco fajón de medio punto, no obstante con un intradós acanalado del siglo XVIII-, en la plaza de la Villa, creándose por tanto en esta plaza un espacio urbano característico integrado por la iglesia, el ayuntamiento y la escuela de primeras letras –después Academia de Música-. De este primer acceso queda como testigo en el paramento un arco ciego de medio punto en el hastial. La planta basilical de tres naves sufre la primera ampliación a finales del siglo XVI, cuando don Francisco García, clérigo, decide hacia 1580 construir la Capilla de Santa Ana –actualmente conocida como capilla de la Soledad- adosada a la nave de la Epístola. A este mismo periodo corresponde la construcción de los actuales ábsides por Simón de Llosa y Juan de Ribas, según un proyecto fechado en 1579, terminando las obras en 1582. Es en estos años cuando se encarga el retablo renacentista que ocupará el ábside central hasta 1710 y cuyo sagrario hoy podemos ver en el retablo de San Andrés. También al siglo XVI corresponden dos de las más valiosas obras de arte que contiene la iglesia: los retablos de San Andrés y de la Virgen del Rosario, ambos renacentistas y con una distribución semejante: banco, dos cuerpos y remate, tres calles y guardapolvo. La calle central, más alta, presenta en ambos retablos imágenes de bulto: la Virgen con el Niño, la Asunción y San Andrés.
El retablo de la Virgen del Rosario está adosado al testero de la nave del Evangelio. Su calidad artística plasmada en un estilo, temas y composición que recuerdan la obra de Felipe Vigarny en la capilla del Condestable de la catedral de Burgos, en la catedral de Toledo y en la Universidad de Salamanca, hicieron pensar que este retablo podría ser obra de este escultor o de su escuela. La labor de investigación del catedrático de la Universidad de Burgos Alberto C. Ibáñez tuvo como resultado el hallazgo de la carta de obligación suscrita el 31 de diciembre de 1533 en la que aparece como autor del retablo el maestro Amrique, imaginero flamenco oficial de Felipe Vigarny, que trabaja en colaboración con los pintores burgaleses Andrés Pardo y Cristóbal Fernández.
El retablo de San Andrés en la cabecera de la nave de la Epístola se atribuye a Simón de Bueras, realizado a mediados del siglo XVI. Existió un tercer retablo realizado en 1585 para la capilla de Santa Ana, obra de Juan de Bueras y Juan de Buxos, sustituido hacia 1742 por el retablo barroco que actualmente vemos en la capilla.
A mediados de siglo XVII se acomete la fábrica de la actual fachada principal de la iglesia, en el penúltimo tramo de la nave del Evangelio. En 1648 se acuerda la ejecución de la obra y se encomienda a los maestros Simón Cordero y Esteban Iturriaga, y al escultor Sebastián López de Frías. También en este siglo se producen dos nuevas intervenciones: en 1642 se levanta la espadaña en el lado norte del campanario, y ya a finales de siglo, en 1690 se instala el actual órgano. En escultura son destacables la imagen de la Soledad, de 1682, que da su nombre actualmente a la capilla de Santa Ana, y la de Jesús Nazareno, pintadas ambas por Juan de Aguilar.
Durante todo el siglo XVIII, especialmente a partir del segundo tercio de siglo, las obras civiles y eclesiásticas reciben un fuerte impulso, lo que parece indicar un periodo de esplendor económico. En 1710 los hermanos Cortés del Valle realizan el retablo mayor dedicado a los patronos de la villa e iglesia, San Cosme y San Damián, barroco, con dos cuerpos y tres calles, y un dorado más tardío, de 1755. Si la explotación de la sal define y condiciona la historia y la economía de la villa, tiene también su reflejo en la vida y la expresión artística religiosas: el Administrador de las Reales Salinas don Vicente José de la Concha promueve la construcción de la Capilla de San Antonio de Padua en la nave del Evangelio, enfrentada a la de Santa Ana y completando así el crucero. Esta capilla hacia 1740 ya está terminada, y en 1741 se realiza el retablo, probablemente obra del mismo autor a quien se encarga el retablo que en 1742 se instala en la Capilla de Santa Ana o de la Soledad. En estos mismos años, en 1737, se encarga al maestro de cantería Juan de Arronte la ejecución de una nueva sacristía, y a Santiago de Lamo en 1741 la valiosa cajonería de nogal que en ella encontramos. Avanzado este siglo, en su último tercio, se inician dos nuevas obras: en 1766 se proyecta el nuevo coro, terminado en 1776, en el que interviene Ramón Núñez, de Baracaldo, y también en este mismo año se proyecta el enlosado del suelo de la iglesia que cubre aproximadamente trescientas sepulturas, y que no finaliza hasta 1771; un año después, en 1772, Narciso de Ocejo termina los sepulcros de los Marqueses de Poza en el segundo tramo de la nave central.
Por último, en 1828 y en relación con la puerta de acceso al Ayuntamiento y a la Plaza de la Villa abierta en la muralla en 1741, se abre también un nuevo acceso a la iglesia en su lado sur con una estructura sencilla y sobria consistente en un arco adintelado, rematado por un frontón triangular con tímpano liso. Esta será la última intervención en la fábrica del templo.
Entre las distintas obras de arte que guarda la iglesia y que podemos ver en su museo es especialmente destacable por su calidad artística una cruz procesional de cobre flordelisada y esmaltada con elementos iconográficos como Adán saliendo del sepulcro, implorante, el tetramorfos, la Virgen y San Juan, los ladrones... A esta cruz se le atribuyó una cronología correspondiente al siglo XIII, sin embargo los especialistas coinciden actualmente en su adscripción a los talleres burgaleses del siglo XV.